英国未诊断病症互联网（UDN）成员出席2017年英国ACMG药理学生物学年会。UDN官方网站 图

　　三四个月是定值，英国女孩珍妮（化名）就被诊断为喉软化症。六个月时，双亲注意到她生长发育进展缓慢。直到四岁，她才能够自己爬行和坐起来。在此半年之前，她开始经常突然摔倒，而且活动明显减少，频繁地表现出极度烦躁。

　　双亲担心她会偏头痛复发和生长发育倒退。但多次脑电图 (EEG) 检查显示，尽管图像极度，她并没偏头痛复发。尝试多种抗偏头痛药物后，珍妮的活动水准和情绪逐渐恢复了正常，但她仍然有发呆和摔倒的病症。现在8岁的她，能把自己拉到站立姿势。她会用吸管喝水，但不能坚持自己吃东西。“爸爸”和“宝贝”是她为数不多会说的几个词。

　　珍妮总是很难受到惊吓。医生诊断，她有肌张力低和混合性多动性运动障碍，主要包括不自主的关节收缩、抽搐和扭动，以及缺乏关节协调性。除此之外，她还有小脑萎缩和小头症等病症。

　　珍妮一家联系了英国未诊断病症互联网（Undiagnosed Diseases Network，以下简称“UDN”）。经过一整套新陈代谢检验、DNA定序的生物学分析，病因最终锁定在两个TOMM70全因错位的DNA突变。

　　人类学家通过多方搜寻，辨认出两个11岁男孩的疑似病例与她十分相似，两人都存在这同两个DNA突变。后续的果蝇试验证明，这个DNA突变会导致真核细胞的蛋白质质转运极度瑕疵，这是过去从未辨认出的DNA功能。

　　“展开诊断的价值是多方面的。确定病症原因，能让双亲放心，这不是他们的错。因为这是两个全捷伊突变，在双亲双方中都没辨认出，表明未来生育孩子再次患病的风险也十分小。”该科学研究负责人彼得·纳旺县（David A. Sweetser）告诉势不可挡信息技术记者。

　　“目前还没特定的或有针对性的化疗方式，但是这为他们介绍分子瑕疵提供了两个目标，有朝一日能开发出化疗方式，同时使支持性药理学保健继续展开。随着更多疑似病例的辨认出，他们可能会介绍到须要筛查的其他医疗保健问题。”

　　纳旺县还指出，大量证据表明，真核细胞瑕疵与神经退行性病症有关，主要包括帕金森氏症病、利血平和帕金森氏症Dozul硬化(ALS)。真核细胞蛋白质输入瑕疵还与肺癌和新陈代谢病症等有关。“对TOMM70等真核细胞蛋白质介导的功能和调节的进一步介绍，可能有助于阐明这些病症的发病机制和潜在的化疗方式。”

　　纳旺县自2003年起担任英国马萨诸塞州中心医院中心医院药理学生物学和新陈代谢内科，也是UDN马萨诸塞州中心医院公交站点主任。UDN成立于2014年，由英国马萨诸塞州中心医院领导，在全美医疗保健机构设立7个药理学公交站点，截至2019年扩展到12个药理学公交站点，共享诊断和化疗资源。UDN旨在提升对未诊断病症病人的诊断和保健水准，并促进对未诊断病症的TNUMBERHOYA科学研究。

　　据纳旺县介绍，几年来UDN总共收到了6000多未诊断病症病人的提出申请，40%提出申请获得了核准。在评估的2000多名病人中，成人和幼儿各占一半，30%的病人得到了诊断结论，“这一点已经十分令人印象深刻，但很多孩子还没得到诊断，须要他们进一步提升诊断水准。”纳旺县说，“有的是DNA突变对病人病症表型象征意义不大，或者不知道具体哪个导致了病症，随着时间发展，他们也会辨认出捷伊有关性。”

　　通常来说，那些没客观极度辨认出或者没可展开检验的有关家庭成员的病人，不太难被接受提出申请。通过提出申请的病人，会展开详细的体检和全DNA组定序。象征意义未定突变可能被列为候选DNA，科学研究人员将展开大量文献检索和数据库查询，并在网站上发布，与全球人类学家共同协作。中国病人如符合有关药理学科学研究标准，也能提出申请入组。

　　在11月20日“世界幼儿日”来临之际，势不可挡信息技术记者对彼得·纳旺县（David A. Sweetser）展开访谈，请他分享英国先天出生瑕疵遗传咨询方面的实践。

　　英国马萨诸塞州中心医院中心医院药理学生物学和新陈代谢内科彼得·纳旺县（David A. Sweetser）。

　　对话：

　　势不可挡信息技术：目前DNA检验在英国药理学实践中的总体普及程度如何，主要的不足之处是什么？

　　纳旺县：DNA检验的进步正开始彻底改变药理学的几乎每个领域，从指导生殖计划、产前检验，到相当多的医疗保健状况的诊断，主要包括先天性病症和肺癌风险。大型DNA面板以及全外显子组和全DNA组定序的出现缩短了诊断时间，解决了很多诊断难题，有些疑似病例在几十年的早期DNA检验后仍未解决。

　　1.须要咨询来理解检验的限制和结论的含义。DNA检验经常产生含糊不清的结论，很难解释，也很难被误解。

　　2.可及性是两个挑战。根据病人的医疗保健保险情况，核准过程和授权率有很大不同。

　　3.他们最复杂的DNA检验仍然有大约30%的平均成功率。这部分反映了检验的技术不足之处，但也反映了对很多遗传病症的不完全介绍和体内很多DNA的未知功能。

　　势不可挡信息技术：从看到DNA检验结论到做出药理学决策，可能会面临哪些复杂情况？

　　纳旺县：DNA检验结论通常分为三类——阳性、阴性、象征意义未定突变（VUS）。有时他们能多做些事，以帮助澄清结论，但这样的机会不多。在某些情况下，可能须要展开科学研究测试，而在另一些情况下，须要时间来允许捷伊遗传辨认出，或者须要对正常突变展开更好的澄清。

　　此外，每种遗传病症都可能有一系列的特征（可变的表达能力），在诊断后并不总是可能有确切的表现。一些突变能降低外显率，在这种情况下，并不是每个突变病人都会出现药理学特征。

　　势不可挡信息技术：考虑到不同DNA检验技术的优势和不足之处，你会如何为病人选择最合适的DNA检验方式，以节省时间和成本？

　　纳旺县：没一种单一的DNA检验能检验出所有的是遗传病，正确的检验选择须要知识和思考。检验产品的细微差别通常须要生物学家或遗传顾问的详细生物学知识。对某些遗传病的检验在某种程度上能标准化。国家生物学组织，如英国药理学生物学学院，已经制定了很多病症的DNA检验指南。

　　势不可挡信息技术：如何保证DNA检验报告的准确性？英国有关规范和标准的建立和更新现状如何？

　　纳旺县：所有药理学实验室DNA检验必须在CLIA（药理学实验室改进修正案）认证的实验室展开。实验室每两年接受一次现场视察。包装成试剂盒出售的实验室检验受FDA（英国食品药品监督管理局）的监督。个别实验室为自己使用而开发的DNA检验没受到FDA的监管，报告必须说明该检验“没得到英国FDA的许可或核准”。

　　势不可挡信息技术：如何看待英国遗传咨询师的趋势和前景？在你的经验中，遗传咨询师和药理学医生如何有效地合作？

　　纳旺县：从历史上看，遗传咨询师和生物学家在每个案例中都紧密合作。DNA检验的激增已经迅速超过了以这种方式展开所需的DNA咨询的能力。生物学家严重短缺，部分原因是培训项目有限，但在吸引医生到该领域方面也面临越来越大的挑战。

　　扩大遗传咨询师的劳动力是两个解决方案，但这仍然受到遗传咨询师培训项目数量有限的限制。行业产生了对合格咨询师的巨大需求，通常提供学术中心难以竞争的薪水。这给以医院为基础的生物学项目留下有才华的咨询师带来了挑战。通过适当的培训和经验，咨询师能在生物学家的有限监督下工作，尽管对于这些咨询师来说，在具有挑战性的案例中获得生物学家的支持仍然是必不可少的。很多情况仍然须要生物学家的药理学和诊断技能。